近日，發(fā)表在《科學(xué)進展》雜志上的一篇論文稱，神經(jīng)科學(xué)家設(shè)計了一種合成蛋白質(zhì)，能促進老年認(rèn)知退化人群的記憶功能。他們對LIMK1蛋白質(zhì)進行了基因修改，并嵌入一個合成肽“分子開關(guān)”，該開關(guān)能在免疫抑制藥物的作用下被激活，可顯著提高實驗動物的記憶力。這一發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病患者帶來了希望，并有望“徹底改變神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域”。
記憶是如何形成的？合成肽“分子開關(guān)”又是如何發(fā)揮作用的？圍繞這些問題，科技日報記者采訪了論文第一作者、意大利圣心天主教大學(xué)生理學(xué)副教授克里斯蒂安·里波利，以及論文資深作者、意大利圣心天主教大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系主任、生理學(xué)和心理學(xué)教授克勞迪奧·格拉西。
記憶是一個復(fù)雜的過程
“記憶是一個復(fù)雜的過程，涉及位于大腦特定區(qū)域（如海馬體）連接神經(jīng)元的突觸的改變。這種突觸改變的現(xiàn)象叫突觸可塑化?！备窭髡f。
里波利在采訪中向記者介紹了記憶的形成過程：“記憶通常被理解為外顯記憶。而外顯記憶包括關(guān)于地點、人和物體的信息。臨床證據(jù)和對哺乳動物的臨床前研究已經(jīng)確定了參與信號處理和記憶形成的關(guān)鍵大腦區(qū)域包括海馬體和內(nèi)側(cè)顳葉的相關(guān)區(qū)域?！?/p>
在這些大腦區(qū)域的神經(jīng)回路中，突觸通過電信號傳遞信息。這些傳遞導(dǎo)致蛋白質(zhì)修飾、激活或失活以及蛋白質(zhì)表達的變化，這反過來又引發(fā)了突觸連接強度的長期變化。這些蛋白質(zhì)的改變能夠讓人在某些時刻回憶起相同神經(jīng)元的激活，從而有助于隨著時間的推移保存和恢復(fù)記憶。
那么，記憶是如何增強和減弱的？里波利表示，這與LTP有關(guān)。
長時程突觸可塑性指的是神經(jīng)元突觸對于長時間刺激的應(yīng)對。LTP就是一種重要的長時程突觸可塑性，指在一定刺激條件下，神經(jīng)元之間的突觸效能可被長時間增強。樹突棘是神經(jīng)元間形成突觸的主要部位。而LTP就發(fā)生在樹突棘上。在樹突棘上，數(shù)百種蛋白質(zhì)可以在LTP發(fā)生期間改變功能。
樹突棘增強了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的信息傳輸，對學(xué)習(xí)和記憶過程至關(guān)重要。記憶正是通過這種可塑性來調(diào)節(jié)的。
LIMK1與記憶力密切相關(guān)
里波利說，除非受到LTP的影響，否則樹突棘會保持相對穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)的維持依賴于兩種蛋白質(zhì)（絲切蛋白和肌動蛋白）的相反活性。肌動蛋白自然傾向于聚合，而絲切蛋白會切割肌動蛋白聚合體，從而形成一種平衡。
這時，就不得不提到LIMK1蛋白質(zhì)了?！癓IMK1蛋白質(zhì)是一種激酶，一種結(jié)合腺苷三磷酸（ATP）并磷酸化其靶標(biāo)的蛋白質(zhì)?！崩锊ɡf，“LIMK1蛋白質(zhì)在決定神經(jīng)元結(jié)構(gòu)變化，即樹突棘的形成方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用?！?/p>
LIMK1蛋白質(zhì)能磷酸化絲切蛋白并抑制它，同時，允許肌動蛋白聚合和擴大樹突棘。通過增加樹突棘的體積，神經(jīng)元更容易進行交流。
“事實上，在阿爾茨海默病中，樹突棘的數(shù)量和體積都有所減少。”里波利說。
此次，研究團隊的目標(biāo)是調(diào)節(jié)LIMK1蛋白質(zhì)的活性。用藥物控制LIMK1蛋白質(zhì)意味著能夠促進突觸可塑性，從而調(diào)節(jié)記憶。
研究團隊設(shè)計了LIMK1蛋白質(zhì)，在其中引入了一個合成肽“分子開關(guān)”，并用雷帕霉素控制該“分子開關(guān)”。
里波利表示，LIMK1蛋白質(zhì)與ATP結(jié)合部位靠近該“分子開關(guān)”，如果沒有雷帕霉素，合成肽“分子開關(guān)”就會保持關(guān)閉。有了雷帕霉素，合成肽“分子開關(guān)”就會被開啟，進而重新激活LIMK1蛋白質(zhì)。
里波利進一步介紹說，雷帕霉素是一種以其穿過血腦屏障的能力而聞名的藥物，已獲得美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。研究表明它可以延長壽命、增強認(rèn)知能力。因此，雷帕霉素可能與研究人員設(shè)計的LIMK1蛋白質(zhì)協(xié)同作用，以潛在地減緩或逆轉(zhuǎn)在各種神經(jīng)和精神疾病的實驗?zāi)Ｐ椭杏^察到的認(rèn)知障礙。
能否用于人類還需進一步驗證
里波利說：“工程化的LIMK1蛋白質(zhì)通過增加海馬體的樹突棘體積和神經(jīng)通訊來增強小鼠的記憶力。這種改善對于患有認(rèn)知缺陷的老年小鼠來說非常顯著，它們在對新物體的識別和對物體位置的識別等測試中，表現(xiàn)出了記憶力增強的跡象。”
這種方法使研究人員能夠在生理和病理條件下操縱突觸可塑性過程和記憶。此外，格拉西強調(diào)，它為進一步工程化蛋白質(zhì)的開發(fā)鋪平了道路，這些蛋白質(zhì)可能會徹底改變神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的研究和治療。
格拉西表示，接下來，他們將在表現(xiàn)出記憶缺陷的神經(jīng)退行性疾病（例如阿爾茨海默?。┑膶嶒?zāi)Ｐ椭序炞C這種治療方法的有效性。當(dāng)然，還需要更多研究，才能確認(rèn)這種方法是否可以安全有效地應(yīng)用于人類。
